El Manual Definitivo de inversiones de un genio de Wall Street - Capítulo 395

Organicemos la situación.

En ese momento, las células editadas estaban desapareciendo del cuerpo de Margaret.

Pero no desaparecían al azar.

Como si las hubieran incluido en una lista de objetivos para ser eliminados, únicamente las «células editadas» estaban siendo destruidas.

El principal sospechoso eran las tijeras genéticas.

En otras palabras, la proteína Cas9.

De las distintas variantes existentes, nosotros utilizábamos SpCas9, una enzima derivada de Streptococcus pyogenes.

El problema era que… aquella bacteria era demasiado común.

Amigdalitis, faringitis, escarlatina… enfermedades que casi todo el mundo había padecido al menos una vez durante la infancia eran causadas precisamente por ese organismo.

¿Y si el sistema inmunitario de Margaret ya se había encontrado con aquella bacteria en el pasado?

¿Y si reconocía la Cas9 que habíamos administrado no como un invitado bienvenido, sino como un intruso?

Por supuesto, aquello todavía era solo una hipótesis.

La única forma de establecer los hechos era comprobarla.

—Hagamos un panel ELISA específico para SpCas9.

Recuperamos las muestras almacenadas de suero y PBMC de Margaret correspondientes a distintos momentos y comenzamos a analizarlas.

Había dos cosas que comprobar.

IgG e IgM específicas contra SpCas9.

En términos sencillos, se trataba de determinar si había tenido una exposición reciente o pasada a aquella bacteria.

Los resultados llegaron rápidamente.

—Incluso en el valor basal previo a la administración, la IgG específica contra SpCas9 está muy por encima del rango de referencia. Ya estuvo expuesta en algún momento del pasado y desarrolló anticuerpos de memoria a largo plazo.

—Y si miran aquí, dentro de las 72 horas posteriores a la administración, la IgM se disparó y la IgG aumentó aún más, como si se tratara de un efecto de refuerzo. Es el patrón clásico de una respuesta inmunitaria secundaria.

—Entonces está confirmado.

Los datos eran irrefutables.

El cuerpo de Margaret reconocía nuestras tijeras como un enemigo y las estaba rechazando.

—¿Inmunidad preexistente contra Cas9…?

Mientras murmuraba aquello, Amelia levantó su tableta.

—Estuve investigando y ya existen grupos que estudian este problema. Todavía no hay ninguna publicación formal en una revista científica, pero recientemente hubo resúmenes en congresos y presentaciones orales…

Encontrar investigaciones aún no publicadas solía ser un dolor de cabeza.

Los artículos publicados eran fáciles de encontrar: bastaban unas cuantas búsquedas en bases de datos.

Pero obtener información que todavía no se había dado a conocer al mundo implicaba rebuscar entre sesiones de pósteres de congresos y diapositivas de conferencias de invitados.

Normalmente habría llevado semanas…

Pero eso solo ocurría cuando faltaba dinero.

Con suficiente financiación y personal motivado, la situación cambiaba.

Afortunadamente, nuestra fundación disponía de ambas cosas en abundancia.

El resumen que Amelia mostró en la pantalla era la prueba.

«Inmunidad adaptativa preexistente contra proteínas Cas9 en la población humana».

Había sido presentado a principios de aquel mismo año en la Sociedad Europea de Terapia Génica.

Eran datos que todavía no habían sido publicados formalmente en un artículo.

—Analizaron muestras de sangre de doscientos adultos sanos. Por supuesto, no llegaron a administrársela realmente a pacientes como hicimos nosotros, pero las implicaciones son importantes.

Un gráfico apareció en la pantalla.

—Anticuerpos específicos contra SpCas9: positivos en el 65 % de los sujetos.

—Anticuerpos específicos contra SaCas9: positivos en el 79 % de los sujetos.

Más de la mitad tenían anticuerpos.

Sin embargo, la conclusión del investigador era sorprendentemente cautelosa.

—Esto sugiere la importancia de evaluar la inmunogenicidad y seleccionar adecuadamente a los pacientes durante el desarrollo de terapias basadas en CRISPR-Cas9, y respalda la necesidad de adoptar un enfoque prudente en futuras aplicaciones clínicas.

A pesar de que dos tercios de la población tenían anticuerpos, el autor había evitado adoptar un tono categórico.

No decía «estamos condenados», sino «procedan con cautela».

—¿Cuál era la opinión personal del investigador?

—Era prudente. Tener anticuerpos no significa automáticamente que el tratamiento vaya a fracasar. Dependiendo de la vía y del método de administración, los resultados pueden variar considerablemente.

—¿Método de administración?

—La diferencia entre in vivo y ex vivo es fundamental.

Administrarlo directamente dentro del organismo o editar las células fuera del cuerpo y después volver a infundirlas.

Nosotros utilizábamos el segundo método.

—En un tratamiento ex vivo, no se inyecta directamente Cas9, sino células que ya han sido editadas. Puede quedar Cas9 residual dentro de las células, pero se degrada con el tiempo, así que, en teoría, el riesgo no es tan elevado.

—¿Y los datos en animales?

—Al parecer, son tranquilizadores. Incluso en monos se detectaron anticuerpos contra Cas9, pero prácticamente no hubo casos en los que la edición fracasara o se produjera una toxicidad grave debido a ellos…

Anticuerpos confirmados en el laboratorio.

Impacto mínimo en animales.

—Pero esos son animales de laboratorio. Animales criados en condiciones SPF, completamente libres de patógenos específicos, cuyo historial inmunológico es totalmente diferente al de seres humanos que han pasado toda una vida combatiendo infecciones. Diversidad HLA, reactividad cruzada…

Los animales de laboratorio no eran seres humanos.

Y nadie sabía cómo reaccionarían los humanos.

En la práctica, nosotros estábamos generando los primeros datos.

—Ellos también sienten muchísima curiosidad por nuestros resultados. Simplemente no existen datos sobre lo que realmente ocurre cuando se administra a seres humanos en esta dosis.

—Ya veo.

Respondí con calma mientras repasaba frenéticamente mis recuerdos.

Todo lo que recordaba sobre CRISPR.

Pero no era mucho.

«Debería haber invertido más en esto en mi vida anterior».

En mi vida anterior no había invertido en CRISPR.

Recordaba vagamente algunos acontecimientos importantes que habían sacudido a la industria, pero no los detalles.

Aun así, había algo de lo que estaba seguro…

«No recuerdo que ningún ensayo clínico se viniera abajo por problemas de inmunidad relacionados con anticuerpos».

Si hubiera sido algo tan importante, no lo habría olvidado.

«¿Por qué?»

¿Por qué no había habido grandes noticias al respecto a pesar de que los anticuerpos estaban tan extendidos?

Había dos posibilidades.

Primera: los científicos de mi vida anterior habían encontrado una forma de evitar el problema.

Segunda: reacciones tan extremas simplemente no habían aparecido en entornos clínicos reales.

Fuera cual fuera la respuesta, no era algo sobre lo que debíamos especular.

En situaciones como aquella, el método más seguro era llamar al autor original.

—¿Cuándo llegará?

—Ya aterrizó en el aeropuerto de Heathrow. Dijo que llegará al hospital alrededor de las tres de la tarde.

Habíamos traído al Reino Unido al autor del estudio.

Para mostrarle directamente los datos de Margaret.

El investigador, sin mostrar el menor signo de cansancio, comenzó a revisar los datos inmediatamente después de llegar.

Tras examinar meticulosamente durante más de una hora los gráficos de Margaret, sus niveles de anticuerpos y el patrón de disminución celular, dio su conclusión.

—Interesante. Esto es demasiado exagerado para explicarse únicamente mediante una respuesta de anticuerpos contra Cas9.

—¿A qué se refiere?

—Entre los adultos sanos que estudié, más de la mitad tenían anticuerpos contra SpCas9. Pero una eliminación tan rápida de las células editadas… nunca había visto algo así.

Señaló el monitor.

—Una respuesta típica de anticuerpos se desarrolla a lo largo de días o semanas. Pero esto parece estar siendo amplificado por algo.

Su mirada se detuvo en la parte superior del gráfico.

—Quizá… la enfermedad de Castleman sea la variable.

A continuación, explicó su hipótesis.

—No he estudiado Castleman en profundidad, pero esta enfermedad se caracteriza por una proliferación anormal de las estructuras de los ganglios linfáticos, esplenomegalia y centros germinales hiperactivos, ¿no es así?

Centros germinales.

Las fábricas donde las células B producían anticuerpos.

—En las personas sanas, los centros germinales solo se forman cuando son necesarios y mantienen un tamaño adecuado. Pero en los pacientes con Castleman, esta región está excesivamente expandida. Así que, cuando entra un antígeno extraño como Cas9, se encuentra con una cantidad mucho mayor de células B y T. Cuanto mayor sea la superficie de contacto, mayor será la probabilidad de activación. Y una vez que comienza la reacción, se amplifica explosivamente a través de una red que ya se encuentra hiperactivada.

La explicación era compleja, pero la idea central era sencilla.

—En una persona normal, esto podría limitarse a una respuesta localizada. En un paciente con Castleman, puede convertirse en una reacción sistémica.

Aquellas tijeras quizá fueran seguras para la población general.

Pero para los pacientes con Castleman, cuyos sistemas inmunitarios eran hipersensibles, la situación era diferente.

En otras palabras, aquello no era una limitación de la propia tecnología CRISPR.

Era un problema que surgía porque el objetivo del tratamiento era un paciente con Castleman.

Después de que el experto se marchara, regresamos a la sala de conferencias.

Habíamos identificado el problema.

Ahora necesitábamos una solución.

—En principio, deberíamos cambiar la población de pacientes por otra enfermedad inmunológicamente menos compleja. Pero no podemos hacer eso…

Naturalmente.

Nuestro objetivo no era conseguir que CRISPR tuviera éxito.

Era curar la enfermedad de Castleman.

—Entonces tenemos tres alternativas principales. Primera: cambiar las tijeras.

En la pantalla aparecieron, una al lado de otra, las estructuras de diversas proteínas Cas.

—Además de SpCas9, existen otras opciones. SaCas9 proviene de Staphylococcus aureus, y Cas12 deriva de bacterias intestinales como Acidaminococcus o Lachnospiraceae. Han tenido menos contacto con los seres humanos.

En términos sencillos:

SpCas9 ya estaba en la lista negra del sistema inmunitario.

Así que debíamos utilizar unas tijeras cuyo rostro todavía no apareciera en los carteles de «Se busca».

Pero ese enfoque también tenía problemas.

—Las demás proteínas Cas tampoco están libres de inmunidad. Simplemente hemos estado menos expuestos a ellas. Dependiendo del paciente, podría producirse la misma reacción…

Quizá no fueran criminales ampliamente buscados, pero era posible que ya estuvieran registradas en la base de datos del sistema inmunitario.

—El problema es que no podríamos utilizar los datos preclínicos desarrollados alrededor de SpCas9. Desde el punto de vista regulatorio, sería un medicamento completamente nuevo. Tendríamos que empezar desde cero.

Calculé en silencio.

Aunque avanzáramos de la forma más agresiva posible, tardaríamos entre uno y dos años adicionales.

—Segunda: rehacer toda la plataforma. En lugar de utilizar CRISPR para cortar ADN, pasaríamos a la edición de ARN o a la modulación de la expresión génica.

Eso significaba abandonar por completo las tijeras.

—Como no utilizaríamos ninguna proteína bacteriana, podríamos evitar de raíz el problema inmunitario. Pero… básicamente sería empezar de nuevo. Desechar todo lo que hemos construido y comenzar desde cero. Tres años. Cinco si tenemos mala suerte.

Solo me quedaban cinco años.

Así que aquello tampoco era una opción.

Hablé.

—Elijamos la tercera.

La última alternativa que quedaba.

—Es decir… no descartar Cas9, sino modificarla. Mantener intacta la función de corte de SpCas9, pero alterar únicamente las partes que reconoce el sistema inmunitario.

—Estás proponiendo una Cas9 capaz de evadir al sistema inmunitario.

—Sí. Dejaremos intacto el sitio activo y modificaremos únicamente los epítopos de la superficie que reconocen las células T.

Cuando el sistema inmunitario identifica Cas9, utiliza como referencia secuencias específicas de aminoácidos presentes en la superficie de la proteína.

Nosotros cambiaríamos esas secuencias.

¿Siguiendo la analogía del cartel de «Se busca»?

Cambiar el ángulo de los pómulos, la forma de los ojos…

Cirugía plástica para evitar ser reconocida.

Una especie de cirugía estética molecular.

Pero las expresiones del equipo no eran precisamente optimistas.

—¿De verdad es tan sencillo? Basta con tocar unos cuantos aminoácidos que formen un epítopo para que toda la estructura de la proteína pueda deformarse…

—Y al intentar reducir la inmunogenicidad podríamos crear nuevos epítopos. Modificas uno y las estructuras vecinas cambian en una reacción en cadena…

Si la cirugía salía mal, las propias tijeras podían quedar inutilizadas.

Era una preocupación válida.

—Por encima de todo, el problema es el tiempo. Para cada variante habría que realizar el diseño, expresión, purificación, validación estructural y medición de actividad: el ciclo completo. Entre tres y seis meses por variante… y para encontrar una Cas9 capaz de evadir al sistema inmunitario tendríamos que probar cientos. Siendo realistas, es un proyecto de cinco años.

Sí.

Solo realizar la cirugía plástica de aquellas tijeras nos llevaría más de cinco años.

Y, aun así, había una razón por la que había propuesto aquel camino.

«Porque existe una forma de reducir drásticamente ese tiempo».

—Si los humanos lo hacen manualmente, sí. Pero ¿qué pasa si utilizamos IA?

Precisamente por eso había destinado enormes cantidades de dinero al desarrollo de inteligencia artificial.

Para una posibilidad como aquella.

—Ya existe un sistema de aprendizaje profundo capaz de predecir estructuras tridimensionales únicamente a partir de secuencias de aminoácidos. Antes, resolver una sola estructura mediante cristalografía de rayos X podía llevar años. Ahora, con suficientes recursos computacionales, se pueden generar modelos del esqueleto proteico en cuestión de días.

—¿Eso ya existe? Se supone que el plegamiento de proteínas es el santo grial de la biología…

Amelia todavía no lo sabía.

En la línea temporal original, aquello no se convertiría en noticia de primera plana hasta finales de ese mismo año.

—Todavía no es perfecto, pero basta para nuestro propósito. Puede simular cómo cambian la estructura y la estabilidad cuando se introducen mutaciones. Antes de crear físicamente cientos de variantes, podemos filtrar computacionalmente los candidatos peligrosos.

—¡Entonces solo tendríamos que seleccionar los más prometedores para realizar los experimentos reales…!

—Exactamente. Un proyecto de cinco años se reduce a unos cuantos meses.

Con aquella tecnología…

La cirugía plástica molecular podía realizarse en meses en lugar de cinco años.

El ambiente de la sala de conferencias cambió.

—¡Entonces contactémoslos inmediatamente! ¿Deberíamos enviar una propuesta de proyecto a la empresa?

—¿Nos encargamos nosotros? ¿O, como se trata de IA, debería Sean tomar la iniciativa…?

—Me encargaré personalmente.

A pesar de la gravedad de la situación, se me escapó una risa seca.

El lugar con el que tenía que contactar no era una empresa biotecnológica cualquiera.

«Así que nuestros caminos vuelven a cruzarse».

La empresa que acababa de mencionar era BigMind.

Una compañía a la vanguardia de la investigación en inteligencia artificial.

El laboratorio de IA que había creado AlphaGo, el programa que derrotó a Lee Sedol.

Después del Go, dirigieron su atención a la predicción de estructuras de proteínas.

El resultado fue «AlphaFold Lab».

Solo había un problema.

La empresa ya no era un instituto de investigación independiente.

En 2014, un titán de Silicon Valley la había adquirido por 600 millones de dólares.

La adquisición había causado un enorme revuelo en la industria.

Precisamente aquella compra había provocado que Stark temiera que las grandes tecnológicas monopolizaran la inteligencia artificial.

¿Y quién había sido el acaudalado comprador?

Gooble.

Sí.

La tecnología capaz de realizar cirugía plástica en mis tijeras genéticas estaba en manos de Gooble.