El Manual Definitivo de inversiones de un genio de Wall Street - Capítulo 394

Después de que terminó la infusión.

La habitación del hospital quedó extrañamente silenciosa.

El personal médico se retiró y solo quedó el constante zumbido mecánico de los equipos.

Margaret estaba casi completamente rodeada de máquinas.

Tenía dos vías intravenosas en el brazo izquierdo, una línea arterial en el derecho y un catéter venoso central en el cuello.

Además, llevaba electrodos de ECG adheridos al pecho y un sensor de oxímetro de pulso sujeto a un dedo.

Permanecía medio incorporada en la cama, mirando fijamente al vacío.

—Deberías intentar dormir un poco mientras puedas.

—¿Dormir? ¿En estas condiciones?

Margaret soltó una débil risa.

Bueno, tenía todo el cuerpo conectado a tubos y sensores.

Dormir profundamente era imposible.

Pero no era solo la incomodidad lo que la mantenía despierta.

—Hasta ahora… todo está bien, ¿verdad? Que no haya ningún síntoma… es una buena señal, ¿no?

¿Cómo podía conciliar el sueño sin saber cuándo ni qué clase de efecto secundario podía aparecer?

—Todavía es demasiado pronto para saberlo. Es la primera vez que intentamos esto.

No existían datos sobre cuánto tiempo tardaría en aparecer una reacción después de la administración de CRISPR.

Eso significaba que nadie sabía qué significaba aquel silencio.

—Aun así, es imposible que no haya ninguna reacción. Administramos una cantidad considerable de células editadas; no hay forma de que el cuerpo permanezca completamente indiferente.

Los efectos secundarios llegarían.

Solo era cuestión de cuándo y de qué forma.

—Pero puedes estar tranquila. Sea cual sea el efecto secundario que aparezca, no se nos escapará.

Hablé con absoluta certeza.

Y lo decía en serio.

«Bajo ninguna circunstancia puedo permitir que muera».

¿Y si Margaret moría a causa de un efecto secundario mortal?

El registro diría para siempre:

«Se produjo una muerte durante la primera terapia sistémica de Fase 1 del mundo basada en CRISPR».

Las autoridades reguladoras cerrarían las puertas inmediatamente.

Aunque volvieran a abrirlas después de investigar la causa…

«Para entonces ya sería demasiado tarde».

Solo me quedaban cinco años.

Y existía una posibilidad aún peor.

¿Y si este caso llevaba a las autoridades a bloquear la propia tecnología CRISPR?

Entonces tendría que encontrar una tecnología completamente nueva.

Desarrollarla, realizar estudios de toxicidad, llevarla a ensayos clínicos…

Siendo realistas, era imposible.

Al menos, no en cinco años.

«Esto tiene que funcionar».

Al final, la supervivencia de Margaret era también la mía.

Nuestros destinos ya estaban ligados.

—Lo importante con los efectos secundarios es el momento. La rapidez con la que detectemos señales anormales y lo apropiadamente que respondamos: esa es la clave. Aquí, al menos, puedo asegurarme de que los detectemos rápidamente.

Señalé los equipos que nos rodeaban.

—Con este nivel de vigilancia, no tienen dónde esconderse.

—Supongo… que es cierto.

Margaret miró a su alrededor y esbozó una sonrisa incómoda.

Equipos por valor de miles de millones de wones vigilaban sus signos vitales las veinticuatro horas del día.

Era una precaución llevada hasta extremos absurdos.

—Siento como si tuviera toda la UCI para mí sola.

—La tienes.

No era una broma.

Solo para Margaret, había reunido todos los equipos propios de un quirófano y de una unidad de cuidados intensivos.

Monitor continuo de glucosa, monitor invasivo de presión arterial, analizador de gases espirados, ecocardiógrafo portátil, monitor de temperatura central…

Los marcadores inflamatorios que normalmente se comprobaban una o dos veces al día ahora se analizaban cada seis horas y, una vez extraída la sangre, los niveles de IL-6, CRP y ferritina debían transmitirse al servidor de la sala de control en un máximo de diez minutos.

Habíamos llegado al punto en que, cada vez que el personal médico entraba en la habitación, retrocedía sorprendido y preguntaba:

—¿Qué es todo esto?

—Los efectos secundarios aparecerán.

Eso era inevitable.

Pero…

—Al menos, no nos tomarán por sorpresa.

No en aquella habitación.

Aquel lugar era una fortaleza construida con dinero.

Los efectos secundarios aparecieron a las cuatro de la madrugada del día siguiente.

—¡La temperatura ha subido a 38,2 grados! ¡La paciente presenta escalofríos intensos!

La voz de la enfermera a través del intercomunicador sonaba un tono más aguda de lo habitual.

Cuando entré apresuradamente en la habitación, Margaret se había subido la manta hasta la barbilla y temblaba con los dientes apretados.

—¡Presión arterial 108 sobre 70! ¡La saturación de oxígeno se mantiene en 97 %!

—¡La temperatura ha subido de 37,5 a 38,2 durante la última hora!

En la parte superior del monitor de ECG aparecía:

Frecuencia cardíaca: 112.

Más rápida de lo habitual, pero todavía no era una emergencia.

De hecho, podía considerarse relativamente leve.

El problema era la temperatura.

Estaba aumentando rápidamente en el transcurso de una hora.

No era simplemente febrícula; podía tratarse de una respuesta inflamatoria aguda.

Aun así, no entramos en pánico.

—Procedamos según el protocolo.

Ya habíamos establecido un manual de respuesta.

Habíamos identificado de antemano los tres efectos secundarios más preocupantes.

Primero, síndrome de liberación de citocinas (CRS).

Segundo, síndrome de neurotoxicidad asociado a células efectoras inmunitarias (ICANS).

Tercero, infección oportunista.

También habíamos preparado contramedidas para cada uno.

Lo que debíamos hacer ahora era determinar lo antes posible cuál de los tres estaba ocurriendo.

—Lo haremos por descarte. Empecemos por el CRS.

—Analicen inmediatamente IL-6, CRP, ferritina y dímero D. Envíen también cultivos para descartar infección.

—¡Sí!

La enfermera conectó el tubo de extracción de sangre al catéter venoso central.

Mientras la sangre roja fluía hacia el tubo, otra enfermera trasladó el manguito de presión arterial a la pierna, preparando una segunda línea de medición.

—Repitan la presión arterial cada cinco minutos. Informen también de la saturación de oxígeno y la frecuencia respiratoria.

Mientras enviaban las muestras de sangre al analizador, el sonido de los dientes de Margaret castañeteando resonaba en la habitación.

—¿Tienes dificultad para respirar?

—Respirar… está bien. Solo tengo… muchísimo frío y siento como si todo mi cuerpo estuviera destrozándose…

Volví a revisar el monitor.

Frecuencia cardíaca: 115.

Presión arterial: 108/70.

Saturación de oxígeno: 97 %.

Frecuencia respiratoria: 22 por minuto.

Todavía no era una emergencia.

Pero no podíamos bajar la guardia.

La enfermedad de Castleman podía agravarse hasta alcanzar un nivel peligroso en un instante.

Teníamos que controlarla mientras todavía fuera leve.

—¡Ya están los resultados!

Solo habían transcurrido treinta minutos.

En un laboratorio convencional habría tomado horas, pero disponer de equipos dedicados hacía posible aquella velocidad.

—La IL-6 aumentó 2,3 veces con respecto al valor basal. La CRP subió de 8,4 a 19,2 y la ferritina también está aumentando.

—La presión arterial bajó de 118/78 a 106/66, y ahora se está recuperando en 110/72…

—Los demás síntomas coinciden perfectamente. Fiebre alta, escalofríos, mialgia generalizada, fatiga… Es una presentación clásica de CRS de grado 1.

El diagnóstico estaba confirmado.

No había razón para vacilar.

—Inicien tocilizumab intravenoso a 8 mg por kilogramo.

—Lo prepararé inmediatamente.

Si lo dejábamos avanzar, las citocinas se descontrolarían.

Teníamos que apagar el incendio antes de que se propagara.

El tocilizumab era un anticuerpo monoclonal que bloqueaba el receptor de IL-6.

Un fármaco que interrumpía la transmisión de señales de una respuesta inmunitaria excesiva y cuya eficacia ya se había demostrado incontables veces en terapias CAR-T.

Era el extintor más fiable que teníamos.

—Iniciando infusión.

El medicamento transparente comenzó a fluir lentamente por la vía.

Diez minutos, veinte, treinta…

Los temblores de Margaret disminuyeron gradualmente.

Sus gemidos fueron sustituidos por una respiración regular.

—¡La temperatura está bajando de 38,2 a 37,8!

—¡La frecuencia cardíaca bajó de 115 a 98!

—¡Presión arterial 112/74, saturación de oxígeno estable en 98 %!

Después de unas tres horas, los valores del monitor comenzaron a dibujar curvas visiblemente estables.

—Lo tenemos bajo control.

Rachel dejó escapar un suspiro de alivio.

—Después de todo, era CRS.

Había aparecido el efecto secundario más predecible y manejable, y lo habíamos controlado incluso un poco antes de lo que exigía el protocolo.

Así superamos con seguridad el primer obstáculo crítico.

—Si es así… la próxima semana será la verdadera prueba.

Se esperaba que el CRS apareciera dentro de los dos o tres días posteriores a la administración.

Pero durante la semana siguiente nos aguardaba otro peligro:

La infección.

—No bajemos la guardia.

Los días siguientes transcurrieron en calma.

No apareció ningún indicio de la neurotoxicidad ni de la infección que tanto temíamos.

Eso era una suerte…

Pero había un detalle preocupante.

—La febrícula persiste. Está fluctuando entre 37,8 y 38,2.

Su temperatura no regresaba a la normalidad.

Era una señal de que algo seguía ocurriendo dentro de su cuerpo.

El problema era…

No sabíamos qué.

Entonces comenzaron a aparecer otros síntomas, uno tras otro.

—Por las noches termino empapada en sudor. Tengo que cambiarme el pijama dos veces. Siento escalofríos como si tuviera gripe y, de repente, siento que estoy ardiendo… Me duelen los huesos por dentro. Si me tocan desde fuera, estoy bien, pero en lo profundo del hueso siento un dolor pulsante… especialmente en la pelvis y el fémur. Y aquí también… siento pesadez, como si algo estuviera colgando…

Margaret señaló su costado derecho.

La zona del hígado o del bazo.

El personal médico estaba dividido.

—Podría ser una infección leve o fiebre inducida por medicamentos. O quizá persista un CRS de bajo grado.

—No creo que sea una infección. La procalcitonina es normal, los hemocultivos son negativos y la tomografía de tórax está limpia.

—Es difícil atribuirlo a fiebre medicamentosa. Si fuera una reacción inmediata, ya debería haberse resuelto. Un patrón que dura una semana no encaja.

—Para ser un CRS de bajo grado, faltan otros indicadores. La presión arterial es normal, el lactato está estable y la IL-6 ha disminuido.

Era difícil llegar a una conclusión clara.

Había decenas de posibles causas de febrícula.

Infección, reacción a medicamentos, respuesta inmunitaria de bajo grado, fiebre relacionada con tumores, autoinmunidad, fiebre psicógena…

Pero ninguna de las pruebas que habíamos realizado señalaba claramente hacia alguna de ellas.

«No representa un peligro inmediato para su vida…»

Pero tampoco podíamos ignorarlo.

Teníamos que descubrir la causa cuanto antes.

Justo entonces se abrió la puerta.

—Sean, hay algo urgente que debemos discutir.

Era Amelia.

Mientras nosotros estábamos concentrados en los síntomas de Margaret, ella había estado analizando la eficacia del tratamiento y los datos clínicos.

Pero ahora su expresión era sombría.

—Mira esto.

En el monitor de Amelia aparecían los datos de las muestras de sangre de Margaret.

Un gráfico mostraba la tasa de supervivencia y la tendencia de proliferación de las células editadas.

Desde inmediatamente después de la infusión hasta D+3, había formado una curva ascendente perfecta.

Era la prueba de que las células editadas genéticamente se habían injertado con éxito y estaban proliferando.

Hasta allí, todo era ideal.

El problema apareció después.

—A partir de D+4, la gráfica comienza a curvarse hacia abajo.

Amelia señaló el punto.

No se trataba simplemente de que el crecimiento se hubiera ralentizado.

Era un descenso inequívoco.

—Las células editadas… están desapareciendo.

Fruncí el ceño automáticamente.

Aquello no estaba contemplado en ninguno de los escenarios que habíamos preparado.

No era simplemente que las células infundidas hubieran dejado de proliferar.

Estaban desapareciendo por completo…

—¿Cuál es la causa?

Teníamos que encontrarla.

—¿Podría ser que se estén consumiendo debido a una infección o inflamación sistémica?

—No. Si fuera así, primero se habría alterado el patrón general de glóbulos blancos. Ahora mismo, únicamente las células T editadas están disminuyendo de forma selectiva.

—¿Una recaída de Castleman?

—El tamaño de los ganglios linfáticos y los marcadores séricos son completamente diferentes de los patrones de los brotes anteriores.

—¿Toxicidad del fármaco o algún problema con la propia edición?

—Si fuera eso, la curva de proliferación habría sido diferente desde el principio. Que fuera perfecta hasta D+3 y empezara a caer en D+4… sugiere una interferencia externa.

Examinamos las posibilidades una por una.

Los resultados de las pruebas las descartaban todas.

Había otra causa.

—Pensemos de nuevo desde el principio. No es una infección, no es una recaída de Castleman ni una tormenta de citocinas. Sin embargo, las células que introdujimos están desapareciendo de manera constante. Como si alguien estuviera eliminando deliberadamente solo las células editadas.

Durante un instante cayó el silencio.

Entonces Amelia dijo en voz baja:

—Parece exactamente un rechazo de trasplante.

Rechazo de trasplante.

El fenómeno en el que el sistema inmunitario reconoce un órgano trasplantado como extraño y lo ataca.

—Pero estas son células autólogas. Extrajimos las propias células T de Margaret, editamos sus genes y volvimos a infundírselas. No son células de otra persona. Son las suyas…

Esa había sido precisamente la principal ventaja de nuestra terapia.

Al utilizar células autólogas, no debería producirse rechazo…

Y, sin embargo, los síntomas eran exactamente los de un rechazo.

Eso significaba que nuestra premisa estaba equivocada.

La premisa de que «como son células autólogas, el sistema inmunitario no las atacará».

«¿Este tratamiento es realmente… verdaderamente 100 % de Margaret?»

Repasé mentalmente todo el proceso.

Extracción celular, cultivo en laboratorio, edición genética, reinfusión…

Y, aun así, solo las células recién infundidas estaban siendo atacadas.

Durante la etapa de edición genética habíamos introducido varios componentes en las células de Margaret.

El ARN guía que buscaba el gen objetivo.

Pero ese no era el problema.

El ARN se degradaba rápidamente y provocaba únicamente una respuesta inmunitaria débil.

Solo quedaba una cosa.

La proteína que realmente cortaba el sitio indicado por la guía.

Las tijeras de ADN.

Cas9.

—Ah…

En el instante en que lo comprendí, se me escapó un leve suspiro.

Todas las piezas del rompecabezas encajaron.

—Son las tijeras.

—¿Qué?

Nuestra terapia consistía en las propias «células editadas».

Ese era el medicamento.

Pero para aplicar ese medicamento teníamos que cortar las células originales con unas tijeras…

Y esas tijeras estaban siendo atacadas.

No el medicamento, sino las tijeras.

El problema no era el contenido, sino el envoltorio.

Habíamos pasado completamente por alto un punto crucial.

—¿De dónde proviene Cas9?

Ante mi pregunta, Amelia vaciló brevemente antes de responder:

—Es una enzima descubierta en Streptococcus pyogenes. Forma parte de un sistema inmunitario bacteriano que desarrollamos hasta convertirlo en una herramienta de edición genética.

—Eso es. Bacterias. Introdujimos en el cuerpo de la paciente una proteína derivada de una bacteria.

—…!

Cualquier investigador sabía que Cas9 provenía de bacterias.

Pero nunca habíamos considerado seriamente que pudiera desencadenar un rechazo inmunitario.

En primer lugar, Cas9 era transitoria.

Estaba diseñada para desaparecer con el tiempo después de completar la edición dentro de la célula.

Además, permanecía en el interior de la célula, no en su superficie, por lo que era un objetivo difícil de detectar para el sistema inmunitario.

Y, lo más importante…

Los estudios previos no habían informado de reacciones graves de rechazo.

Por eso la habíamos tratado simplemente como un «riesgo potencial» mencionado casi al final de los artículos científicos.

Y, si íbamos a enumerar riesgos, existían otros mucho peores.

Toxicidad de los vectores, cáncer provocado por ediciones fuera del objetivo, CRS y HLH desencadenados por células inmunitarias fuera de control…

Las catástrofes típicas que CAR-T ya había demostrado decenas de veces.

Pero…

—El cuerpo de la paciente está rechazando esas tijeras. Está eliminando selectivamente las células que contienen la proteína bacteriana llamada Cas9.

Eso era.

El cuerpo de Margaret no estaba rechazando la terapia.

Estaba rechazando las «tijeras».